Doping: EPO – vom Medikament zur perfekten Wunderwaffe im Sport

NZZ 18.3.00

Zum Stand der Forschung nach einem Nachweisverfahren von Doping mit Erythropoietin

Von Matthias Kamber, Primus Mullis und Martial Saugy

[Autoren]

"Um 10.50 Uhr war der Giro tot": So titelte eine Zeitung am 6. Juni 1999, nachdem bekanntgeworden war, dass der Radrennfahrer Marco Pantani vor der zweitletzten Etappe des Giro d'Italia einen Hämatokritwert von über 50 Prozent hatte. Es gibt wohl keinen anderen Wert, welcher im Zusammenhang mit der Dopingbekämpfung bekannter, umstrittener und diskutierter ist als dieser Grenzwert von 50 Prozent. Im nachfolgenden Artikel werden die jüngsten wissenschaftlichen Erkenntnisse diskutiert und interpretiert. Einen zuverlässigen Test zum Nachweis von EPO-Missbrauch aber gibt es bis dato noch nicht – und er ist zumindest bis "Sydney 2000" auch nicht in Sicht.

Wie bereits Johann Wolfgang Goethe sagte, ist "Blut ein besonderer Saft". Obwohl Blut von Auge als homogene Flüssigkeit erscheint, ist es ein komplexes Gemisch aus vielen Bestandteilen, welches sich je nach Tageszeit, körperlicher Belastung oder Krankheit ändert. Das Blut besteht ungefähr aus 42 Prozent festen Bestandteilen und 58 Prozent flüssigem Plasma; zudem ist etwa 90 Prozent des Plasmas Wasser. Der Rest des Plasmas setzt sich aus Eiweissen, Salzen, Hormonen, Glukose usw. zusammen. Die festen, zellulären Bestandteile, auch Hämatokrit genannt, bestehen aus roten Blutkörperchen (Erythrozyten), weissen Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten). Die Erythrozyten sind für den Sauerstofftransport von der Lunge zu den Muskeln sowie für den Abtransport des Kohlendioxids von den Muskeln in die Lunge verantwortlich. Zu diesem Zweck enthalten die Erythrozyten ein Eiweiss, das Hämoglobin, welches einen eisenhaltigen Farbstoff, das Häm, umschliesst. Dieses Eisen der Hämgruppe kann in der Lunge Sauerstoff anlagern und bei Sauerstoffmangel im Gewebe wieder abgeben und gleichzeitig Kohlendioxid aufnehmen. Die Lebensdauer von Erythrozyten beträgt etwa 100 bis 120 Tage. Normalerweise halten sich die Produktion und der Abbau von Erythrozyten die Waage. Bei erhöhtem Bedarf an roten Blutkörperchen, z. B. bei Aufenthalt in der Höhe, reagiert der Körper darauf, indem durch einen noch nicht vollständig geklärten Mechanismus das Peptidhormon Erythropoietin (EPO) in der Niere produziert wird. EPO wird nun im Blut zum Knochenmark transportiert, wo die Bildung der roten Blutkörperchen angeregt wird (Erythropoiese). Dabei dauert die Reifung von den Stammzellen im Knochenmark über junge Blutkörperchen (Retikulozyten) bis zu den voll funktionsfähigen Erythrozyten fünf bis neun Tage. Um funktionsfähige Erythrozyten zu erhalten, muss der Körper genügend Eisenvorräte haben.

EPO in der Medizin

Patienten mit Blutarmut (Anämie) wirken blass und sind müde, geraten mitunter schon bei einer geringen körperlichen Anstrengung in Atemnot. Die Sauerstoffversorgung der Gewebe und Muskeln reicht durch die geringere Anzahl an Erythrozyten nicht mehr aus. Folglich muss das Herz schneller schlagen, um durch eine höhere Flussgeschwindigkeit mehr Erythrozyten pro Zeiteinheit ins Gewebe und in die Muskeln zu pumpen. Die häufigste Ursache für Anämien ist ein Eisenmangel, weiter ein Mangel an Folsäure und/oder Vitamin B12. Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung leiden praktisch immer an einer Anämie, weil die Nieren kein EPO mehr bilden können. In der Forschung wurde bereits 1878 der Einfluss einer verminderten Sauerstoffkonzentration in der Höhe auf die Blutbildung beobachtet. 1906 wurde die Existenz des Hormons EPO postuliert, es konnte aber erst 1977 aus Urin isoliert werden. 1984 gelang die erste gentechnische Synthese von EPO, 1989 erhielt die amerikanische Firma Amgen die Erlaubnis, EPO als Medikament herzustellen und zu vertreiben. Seitdem wird es in der Medizin erfolgreich bei Patienten mit Nierenleiden eingesetzt. EPO ist ein Glykoproteinhormon, welches aus 166 Aminosäuren und 4 Zuckerresten zusammengesetzt ist. Produziert wird es, indem das menschliche Gen, welches EPO codiert, in Zellkulturen von Säugetieren (z. B. Hamstern) eingeschleust wird und so die Herstellung von menschlichem EPO bewirkt.

EPO im Sport

Vor allem in Ausdauersportarten wurde bereits früh erkannt, dass eine höhere Anzahl von Erythrozyten bei gleicher Flussgeschwindigkeit des Blutes auch einen höheren Transport von Sauerstoff ins Gewebe und die Muskeln und damit eine bessere Ausdauerleistung bedeutet. Die klassische Form des Höhentrainings, bei dem der ganze Körper über 2 bis 3 Wochen einem Mangel an Sauerstoff ausgesetzt und somit zur vermehrten Bildung von Erythrozyten angeregt wird, beruht auf dieser Erkenntnis. Neben dem aufwendigen Höhentraining wurde vermutlich bereits um 1950 mit Blutdoping experimentiert: Dabei wurde typischerweise zweimal 400 ml Blut abgenommen und tiefgefroren. Der Körper bildete wieder neues Blut, und einige Tage vor dem Wettkampf (etwa 4 bis 8 Wochen nach der Blutabnahme) wurde das aufbewahrte Blut wieder reinfundiert. Der Athlet hatte nun eine übernatürliche Anzahl roter Blutkörperchen. Unter Laborbedingungen ergaben diese Methoden Leistungssteigerungen von gegen 10 Prozent. In der Praxis gaben einige Ausdauerathleten zu, so z. B. verschiedene US-Radfahrer, an den Olympischen Sommerspielen 1984 Blutdoping zur Steigerung der Ausdauerleistung benutzt zu haben. Blutdoping ist vom Internationalen Olympischen Komitee (IOK) verboten worden, obwohl kein Nachweis von Doping mit Eigenblut besteht. Zwischen 1987 und 1992 starben 18 belgische und holländische Radfahrer und 7 schwedische Orientierungsläufer an Herzversagen. Die Todesursachen konnten nie vollständig geklärt werden. Einerseits wurde eine Infektion vermutet, andererseits aber auch ein Missbrauch von EPO. Seitdem ist die Diskussion über die Verwendung von EPO im Ausdauersport nie mehr verstummt. Das IOK hat deshalb EPO 1990 auf die Dopingliste gesetzt, obwohl der Missbrauch von EPO nicht nachweisbar ist. Wissenschaftliche Studien zeigten, dass mit Injektion von EPO während sechs Wochen bei gesunden Männern ungefähr die gleiche Steigerung der Ausdauerleistung (etwa 8 Prozent) wie beim Blutdoping erzielt werden kann. Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass das nicht nachweisbare Doping mit EPO das aufwendigere und risikoreichere Blutdoping verdrängte. Spätestens seit den Ereignissen an der Tour de France 1998, wo sich herausstellte, dass EPO im professionellen Radsport teilweise flächendeckend gebraucht wird, ist klar, dass zum Schutz von Athleten, welche EPO nicht anwenden wollen, griffige Massnahmen fehlen.

Nachweis von EPO

Da EPO gentechnisch hergestellt wird, besitzt es die gleiche Peptid-Struktur wie das körpereigene Hormon. Einzig bei den Zuckerresten können geringfügige Abweichungen bestehen. Zudem schwankt die natürliche Konzentration im Körper, und sie ist auch abhängig von der Höhenexposition (z. B. Höhentraining, Aufenthalt im Höhenhaus). So ist ein direkter Nachweis des Missbrauchs im Sport äusserst schwierig. Dies insbesondere, da heutzutage wahrscheinlich nicht mehr mit den gleich hohen Dosen wie vor einigen Jahren gearbeitet wird. Wegen der natürlichen Konzentrationsschwankungen innerhalb eines Individuums, zwischen den Individuen und wegen der kurzen Halbwertszeit von EPO im Blut wird deutlich, dass die einfache Messung von EPO im Blut kein brauchbarer Weg zum Nachweis von Doping mit EPO darstellt.

Trotzdem existieren verschieden Ansätze, den Missbrauch von EPO in Blut oder Urin direkt nachzuweisen. Sie beruhen auf der Erkenntnis, dass gentechnologisch hergestelltes EPO geringe Unterschiede in den Zuckerresten und der Ladung haben. Die bisher getesteten Methoden sind aber noch sehr zeitaufwendig, brauchen zuviel Blut oder Urin und sind sehr teuer. Eine routinetaugliche Methode des direkten Nachweises ist noch nicht gefunden. Deshalb konzentriert sich die Forschung auf Methoden des indirekten Nachweises: Während der Erythropoiese von EPO zu den ausgereiften Erythrozyten werden viele Parameter wie z. B. Eisengehalt und Eisenreserven und die Verteilung der unreifen zu den reifen Erythrozyten geändert. Einige der heute erfolgversprechenden Methoden basieren auf diesen Unterschieden. Sie verwenden teilweise Urin, teilweise Blut. Aber all diese Methoden sind noch nicht an einem genügend grossen Kollektiv überprüft. Aus diesem Grund testete die australische Antidoping-Agentur die Auswirkung von EPO- Injektionen an einem Kollektiv von etwa 30 gesunden Personen und beginnt nun eine Langzeitstudie mit mehreren hundert Personen. Sehr wahrscheinlich reicht die Zeit aber nicht aus, um bereits an den Olympischen Spielen in Sydney über einen verlässlichen EPO-Test zu verfügen.

Heutzutage fehlen wie oben dargelegt verlässliche Methoden, EPO-Doping nachzuweisen. Am Ende der Wirkungskette steht immer die erhöhte Anzahl roter Blutkörperchen. Diese können einerseits mittels des Hämatokritwertes oder der Messung von Hämoglobin bestimmt werden. Sportverbände wie die UCI und die FIS haben deshalb Grenzwerte eingeführt, oberhalb deren Athletinnen und Athleten nicht mehr zum Wettkampf zugelassen werden. Bei der UCI sind die Grenzwerte bei Männern 50 Prozent, bei Frauen 47 Prozent Hämatokrit, und bei der FIS sind es bei Männern 185 g/l, bei Frauen 165 g/l Hämoglobin. Diese Grenzwerte dienen in erster Linie dazu, die Gesundheit der Sportlerinnen und Sportler zu schützen. Blutproben an Langlaufwettkämpfen, wo bereits seit 1989 Messungen durchgeführt werden, haben u. a. gezeigt, dass einige Athleten unnatürlich hohe Werte von Hämoglobin (mehr als 200 g/l) aufweisen. Bei diesen hohen Werten können bei grossen Ausdauerleistungen ernsthafte gesundheitliche Schäden auftreten. In zweiter Linie dienen die Messungen auch dazu, Athleten, welche nicht zu EPO greifen, eine faire Chance zu geben. Die Grenzwerte, die auch ohne EPO, aber mit ungeheurem Trainingsaufwand knapp erreicht werden können, sind aber teilweise umstritten. So wird in Radsportkreisen oft argumentiert, dass 50 Prozent Hämatokrit bei den Männern ein zu tiefer Wert sei, die "normale" Bandbreite in der klinischen Chemie sei ja bis 52 Prozent. Auf diese Argumente kann aber folgendes entgegnet werden:

  • Bei "normalen" Patienten wird der Hämatokritwert (z. B. vor dem Blutspenden) zu jederTageszeit gemessen. Die Messungen bei Radfahrern werden aber in den frühen Morgenstunden durchgeführt, wenn der Körper ausgeruht und regeneriert (Flüssigkeit) ist.
  • Für die Messungen des Hämatokrits bei einem"Gesundheitstest" werden hochmoderne Analysegeräte verwendet. Gleichzeitig wurde bisEnde 1999 noch eine "Messtoleranz" voneinem Prozent gewährt, so dass schliesslich nurRadrennfahrer vom Rennen ausgeschlossenwurden, wenn ihr Hämatokritwert mehr als 51Prozent betrug.
  • Es kann vorkommen, dass Sportler natürlicherweise höhere Hämatokritwerte aufweisen. Diese werden speziell untersucht und erhalten fürjeweils ein Jahr ein Zeugnis mit ihrem Wert.
  • Es waren die Radfahrer selber, welche vor etwa2 Jahren diesen Wert von 50 Prozent verlangten. Vorgeschlagen wurden damals 52 Prozent.

Trotz diesen Argumenten befriedigt die Messung eines einzigen Blutwertes nicht, wenn es darum geht, Sportlerinnen und Sportler von Wettkämpfen auszuschliessen. Deshalb hat die UCI dem Institut universitaire de médecine légale in Lausanne einen Forschungsauftrag vergeben: Im letzten Jahr wurden an verschiedenen grossen Etappenrennen alle Fahrer gleichzeitig getestet. Mit diesem Datenmaterial sollten Erfahrungen gesammelt werden, die Auskunft darüber geben, ob neben dem Hämatokritwert noch andere Blutparameter bestehen, welche für die Entscheidung eines Ausschlusses zugezogen werden können. Die Auswertungen sind noch nicht abgeschlossen. Trotzdem zeichnet sich ab, dass viele der anderen Parameter, wie z. B. Retikulozyten, EPO, Transferrin-Rezeptoren, sehr starken individuellen und intraindividuellen Schwankungen unterworfen sind. So bleibt der Hämatokritwert (oder die Messung von Hämoglobin) weiterhin als wichtigster Leitwert für den Gesundheitstest vor einem Rennen bestehen.

Anzumerken ist noch, dass bei vielen Messungen ausserordentlich hohe Eisengehalte (im Blut als Ferritin gemessen) festgestellt wurden. Denn für voll funktionsfähige Erythrozyten braucht es neben EPO auch Eisen. Interessant ist, dass die hohen Eisenwerte teamspezifisch scheinen. Hohe Eisenwerte erhöhen aber das Risiko von Leberschädigungen. Aus gesundheitlicher Sicht wäre es deshalb begrüssenswert, wenn neben dem Grenzwert für Hämatokrit oder Hämoglobin auch Grenzwerte für Ferritin eingeführt würden.

Schlussfolgerungen

Es gibt trotz allen Anstrengungen zurzeit noch keinen routinetauglichen Test für den Missbrauch von EPO im Sport. Der Weg, den verschiedene internationale oder nationale Verbände (vor allem im Radsport) gehen, bei Spitzensportlerinnen und Spitzensportlern längerfristige Gesundheitstests einzuführen, ist unseres Erachtens gegenwärtig die beste Möglichkeit, den Dopingmissbrauch einzuschränken. Fragen bezüglich Unabhängigkeit der Organe, welche diese Tests durchführen, Rhythmus der Tests, Finanzierung oder Wahl der zu bestimmenden Parameter sind aber noch nicht alle geklärt. Insbesondere sollte es aber nicht so sein, dass die Teamärzte selber die Gesundheitstests durchführen (wie dies von der UCI für die Führung des neuen Gesundheitspasses vorgesehen ist) und die Allgemeinheit (d. h. via Krankenkassen) diese noch bezahlen muss. In der Schweiz sind die Diskussionen bezüglich dieser Gesundheitstests erst am Anfang. Es wäre zu begrüssen, wenn sich die betroffenen Verbände aus den Ausdauersportarten zu einem gemeinsamen Vorgehen zusammenschliessen würden. Die Fachkommission für Doping-Bekämpfung, das Bundesamt für Sport und das Laboratoire Suisse d'Analyse du Dopage in Lausanne werden gemeinsame Anstrengungen im Forschungsbereich unternehmen, um für diese Entscheidungen notwendige Grundlagen zu liefern.

* Dr. phil. nat. Matthias Kamber ist am Bundesamt für Sport Magglingen verantwortlich für die Dopingbekämpfung und ist Mitglied der Fachkommission für Dopingbekämpfung des Schweizerischen Olympischen Verbandes. – Prof. Dr. med. Primus Mullis ist Abteilungsleiter für Endokrinologie/Diabetologie und Metabolik an der Universitätskinderklinik des Inselspitals in Bern und ist Mitglied der Fachkommission für Dopingbekämpfung des Schweizerischen Olympischen Verbandes. – Dr. phil. nat. Martial Saugy ist stellvertretender Leiter des Laboratoire Suisse d'Analyse du Dopage in Lausanne.